PBPK-Modellierung dient zu folgenden Zwecken:
- Entwicklungsarbeit in der frühen Phase (Bioanalyse, Formulierungsoptimierung, PK-Vorhersage)
- Entwurf und Optimierung des Dosierungsschemas
- Interspezies-Skalierung/Phase I FIH Expositionsvorhersagen
- Bevölkerungsfaktoren (Alter, ethnische Zugehörigkeit, Genexpression usw.)
- Formulierungsüberbrückung/Bioäquivalenz
- Vorhersage von Wirkstoffwechselwirkungen
- Antikörper-PBPK zum Verständnis der Zielabdeckung
Ein iterativer Modellierungsprozess
Als iterativer Prozess kann die PBPK-Modellierung mit sehr begrenzten Informationen gestartet und auch an jedem Punkt entlang des Kontinuums der Wirkstoffentwicklung durchgeführt werden. Manchmal wird das Modell während der Entwicklung mehrmals verwendet und abgeändert.
Beispielsweise kann ein sehr einfaches PBPK-Modell für ein kleines Molekül nur mit Informationen zur Molekülstruktur und vorhergesagten physikalisch-chemischen Eigenschaften initiiert werden. Dieses Modell lässt sich anschließend heranziehen, um Informationen für zukünftige Studiendesigns zu liefern, wobei zusätzliche Daten an das Modell zurückgemeldet werden können, um eine genauere Vorhersage zu erstellen. Der Prozess kann während des gesamten Entwicklungsprozesses wiederholt werden, um das Modell auf dem Weg zur klinischen Phase weiter anzupassen.
In der klinischen Phase können tatsächliche PK-Daten des Menschen verwendet werden, um das Modell zu validieren/informieren, sodass das Design der klinischen Studie verfeinert und optimiert werden kann.
Behördliche Unterstützung
Obwohl PBPK für behördliche Anträge nicht speziell erforderlich ist, hat die FDA die FDA-Leitlinien 2018 für PBPK-Modellierungsanträge herausgegeben und dringend empfohlen, die Modellierung in Ihr Datenpaket aufzunehmen. Darüber hinaus empfiehlt die EMA-Leitlinie 2017 für die First-in-human-(FIH)-Dosierung, dass die Schätzung der FIH auf modernsten Modellen (z. B. PK/PD und PBPK) basieren und/oder unter Verwendung allometrischer Faktoren erfolgen sollte.
PBPK kann zur Unterstützung der Beurteilung von Wirkstoffwechselwirkungen verwendet werden und wurde in einigen Fällen anstelle der Durchführung klinischer Studien zur Wirkstoffwechselwirkungen akzeptiert.
Checkliste zur Vorbereitung
- Für kleine Moleküle: Physikalisch-chemische Eigenschaften des Moleküls; In-vitro-ADME-Daten (z. B. Plasmaproteinbindung, In-vitro-Stabilität und CYP-Phänotypisierung).
- Für große Moleküle: Informationen zu Zielaffinität und Zielausdruck, Umsatzrate und Belegung sind nützlich.
- Für beide Molekülarten: Einige präklinische In-vivo-PK-Daten zur Validierung des Modells.
Ergebnisse
- Vollständig formatierter Bericht und Daten, bereit für die behördliche Antragstellung
- In-vitro-Charakterisierung von kleinen Molekülen
- In-vitro-Antikörpertests zur Beurteilung der Bindungsstärke, Belegung usw.
- In-vivo-PK
- Klinische PK
